Hace unas semanas, en «La grasa por dentro», os conté algo que no suele hacer demasiada ilusión: cuando adelgazamos, nuestros adipocitos no desaparecen. Se vacían, se encogen y se quedan allí, como los globos desinflados después de una fiesta, esperando a que alguien organice otra.

Pues bien, me quedé corta.

Porque esos adipocitos, además de quedarse, tienen memoria. Y, por lo que acabamos de descubrir, bastante mejor de lo que nos convendría.

Los que no podían engordar

Lo curioso de esta historia es que no empezó con personas con obesidad, sino con unos pacientes que tenían el problema contrario: apenas tenían apetito y eran incapaces de acumular grasa.

En el laboratorio de Atul Chopra, en Houston, estudiaban a personas con una enfermedad genética rarísima, el síndrome progeroide neonatal, que provoca, entre otras alteraciones, una delgadez extrema desde el nacimiento.

Al analizar su ADN encontraron mutaciones en el gen de la fibrilina-1, una proteína que da elasticidad y resistencia a nuestros tejidos. Para entendernos, es una especie de cuerda que forma parte del entramado que mantiene las estructuras en su sitio.

Pero lo interesante no era la cuerda.

Durante la fabricación de esa proteína, se corta un pequeño fragmento de uno de sus extremos. Y aquel trocito, que bien podría haber pasado inadvertido, llevaba una vida de lo más ajetreada: viajaba por la sangre, visitaba distintos órganos y les daba instrucciones.

Era una hormona. Y aquellos pacientes apenas la tenían.

La bautizaron asprosina, del griego aspros, «blanco», porque el tejido adiposo blanco es uno de sus principales lugares de producción.

Y aquí llegó la primera paradoja: la hormona que faltaba en aquellas personas extraordinariamente delgadas es la misma que diversos estudios han encontrado elevada en personas con obesidad.

No está mal para un trocito de proteína al que nadie había invitado a la conversación.

Pero antes de convertir a la asprosina en sospechosa de nada, conviene conocerla un poco mejor. Porque, en condiciones normales, tiene un trabajo perfectamente respetable.

La mensajera del ayuno

Imaginad una mensajera en bicicleta que sale del tejido adiposo cuando llevamos unas horas sin comer. Tiene dos encargos importantes y bastante prisa por entregarlos.

Su primera parada es el hígado. Aparca la bicicleta, llama a la puerta y le anuncia que llevamos un buen rato sin recibir alimentos, así que convendría sacar algo de azúcar del almacén. El hígado, que para estas cosas es muy obediente, libera glucosa a la sangre.

Cumplido el primer encargo, vuelve a subirse a la bicicleta y pone rumbo al cerebro, concretamente al hipotálamo. Allí la esperan unas neuronas llamadas AgRP, cuyo cometido es que sintamos hambre. Digamos que son el departamento de reclamaciones del apetito, y no necesitan demasiados motivos para presentar una queja.

La asprosina se une a su receptor, conocido como PTPRD, y les entrega el mensaje: «¡Hay que comer!».

Ahora se entiende mejor lo de aquellos pacientes sin apetito: a su mensajera nunca le habían dado la bicicleta.

Hasta aquí, todo tiene sentido. Si llevamos horas sin probar bocado, necesitamos mantener la glucemia y sentir el impulso de buscar alimento. Es un mecanismo de supervivencia que debió de prestar excelentes servicios a nuestros antepasados, sobre todo cuando conseguir la cena exigía algo más que abrir la nevera.

El problema aparece cuando la mensajera empieza a hacer horas extraordinarias.

En la obesidad, diversos estudios han encontrado concentraciones elevadas de asprosina, lo que podría contribuir a mantener activas algunas señales de hambre. Es como si nuestra ciclista siguiera dando vueltas, llamando a las mismas puertas y repartiendo avisos, aunque acabáramos de levantarnos de la mesa.

La pregunta es inevitable: ¿quién le ha dicho que siga pedaleando cuando debería estar descansando?

La orden que nadie retiró

Parece que la orden sale del propio tejido adiposo. Y para entender cómo, tenemos que hablar de una vieja conocida: la inflamación.

En la obesidad, el tejido adiposo puede desarrollar una inflamación crónica de bajo grado. No es de las que producen fiebre, dolor o nos obligan a meternos en la cama. Es mucho más discreta. Se instala, se pone cómoda y puede pasar años sin dar señales de que está allí. Una de esas invitadas que vienen a tomar café y acaban quedándose a vivir.

Entre las moléculas que participan en este proceso hay una llamada TGF-β1. No os preocupéis por el nombre, que tampoco hace falta presentársela a la familia. Lo importante es lo que hace.

El equipo de Chopra descubrió que esta molécula estimula a los adipocitos para que produzcan asprosina. Es decir, mientras la inflamación mantiene ocupado al tejido adiposo, alguien sigue mandando a nuestra mensajera a repartir avisos de hambre.

Pero lo sorprendente no fue descubrir quién daba la orden, sino lo que pasaba cuando dejaba de darla.

Bastaba con exponer los adipocitos al TGF-β1 durante un tiempo relativamente breve para que algo cambiara en su interior. No se modificaba su ADN, sino la manera de utilizarlo. Es lo que llamamos epigenética, que viene a ser como escribir anotaciones en los márgenes de un libro sin alterar una sola palabra del texto.

Y aquellas anotaciones eran difíciles de borrar. Semanas después de retirar el TGF-β1, los adipocitos seguían comportándose como si todavía estuviera allí.

Chopra lo comparó con un interruptor que, una vez pulsado, mantiene la luz encendida aunque hayamos retirado el dedo.

Hasta aquí, podría parecer una curiosidad de laboratorio. Pero entonces los investigadores pusieron a dieta a unos ratones con obesidad, y la historia empezó a sonar muy familiar a quienes nos dedicamos a tratar esta enfermedad.

Los ratones adelgazaron. El TGF-β1 volvió a sus valores normales. Todo parecía indicar que las cosas regresaban a su sitio.

Todo, menos la asprosina.

Nuestra ciclista seguía trabajando como si nadie le hubiera avisado de que la situación había cambiado. Los animales mantenían elevadas las señales de hambre y tendían a recuperar el peso perdido.

Quedaba una duda importante: ¿era la asprosina responsable de esa recuperación o simplemente estaba allí, viendo pasar los acontecimientos?

Para averiguarlo, los investigadores bloquearon su vía en distintos puntos, desde el gen que la produce hasta el receptor cerebral que recibe sus mensajes. Y los ratones dejaron de recuperar el peso.

La mensajera no era una simple espectadora. Al menos en estos animales, participaba activamente en el problema.

Lo más desconcertante es que el estímulo que lo había puesto todo en marcha ya había desaparecido. El adipocito había adelgazado, la señal inflamatoria se había normalizado y, sin embargo, seguía obedeciendo una orden antigua.

Habían conseguido que perdiera grasa, pero no que perdiera la memoria.

Una herencia que no figura en el testamento

A estas alturas, uno pensaría que ya hemos tenido sorpresas suficientes para un solo estudio. Pues queda otra, y nos lleva bastante más atrás en el tiempo. Hasta antes de nacer.

En ratones, los investigadores comprobaron que el TGF-β1 materno podía atravesar la placenta y dejar una huella en los adipocitos de las crías antes de nacer. Aquellos animales desarrollaban una mayor susceptibilidad a la obesidad. Y, cuando los investigadores bloqueaban la vía de la asprosina, conseguían evitar ese efecto.

El mecanismo que proponen no pasa por cambiar el ADN. Las instrucciones son las mismas, pero algunas llegan ya subrayadas.

Es decir, el ambiente metabólico en el que se desarrolla un feto podría dejar ciertas anotaciones en sus células antes incluso de que tenga ocasión de estrenarlas.

Y aquí no puedo evitar imaginar el reparto de la herencia familiar. Uno recibe los ojos de su madre, otro la nariz del abuelo y, entre tanto legado, quizá se cuelen algunas instrucciones metabólicas que nadie había incluido en el testamento.

Que conste que hablamos de experimentos con animales. No sabemos si este mecanismo funciona igual en humanos, ni hasta qué punto podría influir en el riesgo futuro de obesidad.

Y tampoco conviene empezar a repartir culpas entre madres, abuelas y bisabuelas. La biología es bastante más complicada que eso, y una predisposición no es un destino escrito de antemano.

Pero la posibilidad de que una célula conserve recuerdos de lo que pasó incluso antes de nacer merece, como mínimo, que le prestemos atención.

La grasa ya tenía antecedentes

Por cierto, esto de que los adipocitos tengan buena memoria no es una ocurrencia repentina.

En 2024, un grupo de la ETH de Zúrich publicó en Nature un trabajo que ya nos había dado motivos para sospechar.

Estudiaron muestras de tejido adiposo de personas que habían perdido mucho peso tras una cirugía bariátrica. Y encontraron que, aunque sus cuerpos habían adelgazado, muchos de sus adipocitos seguían mostrando cambios en la actividad de genes alterados durante la obesidad.

Las células habían reducido su tamaño, pero conservaban algunas de sus antiguas costumbres.

Después hicieron experimentos con ratones. Comprobaron que ciertas modificaciones epigenéticas persistían tras el adelgazamiento y que, cuando los animales volvían a una dieta rica en grasa, recuperaban peso más deprisa.

Como si sus adipocitos llevaran un diario de lo vivido y se resistieran a pasar página.

Aquel estudio nos enseñó que el tejido adiposo puede conservar una memoria de la obesidad. Lo que no estaba tan claro era cómo esos recuerdos conseguían influir en el resto del organismo.

Y ahí encaja el nuevo trabajo sobre la asprosina.

Porque ya no hablamos solo de células que conservan huellas de su pasado. Ahora tenemos una posible explicación de cómo algunas de esas huellas se convierten en mensajes que llegan al cerebro, estimulan el apetito y favorecen la recuperación del peso perdido.

Quedan muchas piezas por colocar. Pero empieza a ser evidente que el tejido adiposo es bastante más interesante de lo que aparenta.

Durante mucho tiempo lo tratamos como un simple almacén de energía, una despensa que se llenaba cuando comíamos demasiado y se vaciaba cuando comíamos menos.

Resulta que la despensa tiene teléfono, recibe visitas, manda mensajes al cerebro y, por si fuera poco, guarda correspondencia antigua.

Y algunas de esas cartas no piensa tirarlas jamás.

Abogado del diablo

Antes de entusiasmarnos con la idea de hacer callar a nuestra ciclista, conviene recordar que entre descubrir un mecanismo en ratones y disponer de un tratamiento eficaz para las personas hay un trecho considerable. Y no siempre se recorre en bicicleta.

Todavía no sabemos si la vía TGF-β1–asprosina funciona igual en el tejido adiposo humano, ni cuánto podría contribuir a la recuperación del peso después de adelgazar.

Medir la asprosina tampoco es tan sencillo como parece. Los distintos estudios han utilizado métodos de laboratorio que no siempre dan resultados comparables, y eso obliga a interpretar con prudencia lo que se ha encontrado en personas con obesidad.

Y, por supuesto, no existe ningún tratamiento aprobado que bloquee la asprosina en humanos.

Lo digo por si dentro de unos meses aparece algún suplemento prometiendo borrar la memoria de los adipocitos. De momento, lo único que podemos asegurar que desaparecerá será el dinero de quien lo compre.

Hay otro detalle que conviene conocer: Chopra ha declarado patentes e intereses empresariales relacionados con la asprosina. Esto no invalida los hallazgos, pero hace especialmente importante que otros grupos los reproduzcan de forma independiente.

Además, sería un error pensar que hemos encontrado a la única responsable del rebote. La regulación del peso es una conversación complicada entre el cerebro, el tejido adiposo, el intestino y otros órganos, con muchos mecanismos hormonales y metabólicos que todavía estamos intentando entender.

La asprosina podría ser una pieza importante del rompecabezas. Pero es una pieza, no el rompecabezas entero.

Lo que me llevo a la consulta

Dicho esto, hay algo en estos trabajos que me parece especialmente valioso desde el punto de vista clínico.

Cuando una persona con obesidad consigue adelgazar, no vuelve necesariamente a la situación metabólica de alguien que nunca la ha tenido. Su organismo puede conservar adaptaciones que favorecen la recuperación del peso, aunque haya cambiado sus hábitos, mejorado su alimentación y hecho un esfuerzo enorme.

Y eso tiene consecuencias prácticas.

Nos ayuda a entender por qué el mantenimiento no debería ser la última página del tratamiento, sino un capítulo que necesita tanta atención como los anteriores. Y por qué, cuando retiramos un medicamento para la obesidad, debemos pensar en cómo mantener los resultados en lugar de confiar en que todo seguirá igual.

Pero, sobre todo, nos obliga a revisar una idea que todavía se escucha demasiado: que quien recupera el peso lo hace porque le ha faltado voluntad.

Quizá esa persona no esté luchando solo contra el hambre que siente hoy, sino también contra una parte de su historia que sus propias células se empeñan en recordar.

Y ya sabemos lo difícil que es discutir con alguien que nunca olvida nada.

Mis adipocitos, desde luego, recuerdan mucho mejor que yo dónde he dejado las llaves.

Bibliografía

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